RNA修饰指RNA分子中发生的化学改变，对调控RNA稳定性、翻译效率以及与蛋白质或其他分子的相互作用至关重要。迄今已鉴定出超过170种不同的RNA修饰，包括m6A、m5C、m1A、ac4C和A-to-I RNA编辑（图1）。这些修饰不仅是基础生物学过程的基础，也与多种疾病的发展密切相关。

m6A是真核生物中最普遍的内在RNA修饰之一，广泛存在于mRNA、转运RNA（tRNA）和非编码RNA（ncRNA）中。可逆的m6A修饰由特定的酶复合物动态调控：甲基转移酶（主要是METTL3和METTL14）催化腺苷N6位的甲基化，而去甲基化酶FTO和ALKBH5介导氧化去甲基化。随后由特异性结合蛋白（主要是YTHDF家族）介导m6A的功能结局。研究表明，m6A甲基化影响RNA剪接、核输出和翻译效率，参与神经发育和肿瘤形成等过程。此外，m6A的动态变化与多种疾病密切相关，包括癌症、心血管疾病和自身免疫性疾病。因此，理解m6A甲基化的机制及其在疾病中的作用对于开发新的治疗策略至关重要。

m5C修饰广泛分布于所有RNA类型中，包括细胞质和线粒体核糖体RNA（rRNA）、tRNA、mRNA、增强子RNA（eRNA）及多种长链非编码RNA（lncRNA）。m5C修饰由NOP2/Sun RNA甲基转移酶（NSUN）家族成员和DNMT2催化，由TET家族和ALKBH1动态去除，并由ALYREF和YBX1等蛋白进行功能解读。这些调控因子相互作用并相互调节，使m5C修饰具有动态可逆性。m5C修饰不仅对RNA翻译效率至关重要，还参与细胞代谢、增殖和肿瘤发生。在癌症中，甲基化在调控 RNA 代谢相关信号通路中扮演重要角色，兼具抑癌和促癌的双重影响。m5C甲基化在癌症发生、转移、进展以及药物耐药和复发中具有重要意义，使m5C成为精准治疗策略的潜在靶点。

除m6A和m5C外，还存在其他几种RNA修饰，包括m1A、m7G、ac4C、A-to-I RNA编辑和Ψ。m1A甲基化涉及在腺苷N1位添加甲基，影响RNA稳定性和翻译，存在于tRNA、rRNA、mRNA和lncRNA中。m7G甲基化主要发生在mRNA的5'帽结构上，在RNA核输出和翻译调控中发挥关键作用。ac4C指RNA分子中胞苷N4位的乙酰化，由NAT10催化，影响mRNA稳定性和翻译效率。A-to-I RNA编辑涉及腺苷向肌苷的转化，由RNA特异性腺苷脱氨酶（ADAR）催化，作用于双链RNA（dsRNA）。这种修饰不同于传统的核苷酸掺入机制，使A-to-I编辑酶兼具 RNA 写入蛋白和编辑蛋白的双重特征。Ψ是RNA中最丰富的修饰核苷，常被称为"第五核苷"。假尿苷合酶（PUSs）催化尿苷第五位与核糖连接形成Ψ，从而调节RNA稳定性和翻译效率。这些不同的RNA修饰通过复杂的调控网络影响RNA命运和细胞功能，突显了RNA修饰在细胞生物学和疾病中的重要性，并为相关疾病的治疗干预提供了新途径。

除了内源性生物学功能外，RNA修饰已成为临床治疗中不可或缺的工程工具。可通过大幅降低外源 RNA 的固有免疫原性，同时提高其体内稳定性和翻译效率，从根本上改变 RNA 的药代动力学特性。这种精准的表观转录组工程构成了 FDA 批准的传染病 mRNA 疫苗巨大成功的基础，目前正积极推动着下一代癌症疗法的发展。尽管目前专门针对肿瘤学且完全获得 FDA 批准的修饰 RNA 药物仍然有限，但该策略近期已取得了重大临床里程碑。例如，个体化修饰mRNA癌症疫苗如mRNA-4157（V940）已获得FDA突破性疗法认定，用于联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗高危黑色素瘤。在这些前沿治疗应用中，RNA修饰不仅是生物标志物，更是决定疗效和结构稳定性的关键因素。

RNA 修饰从根本上决定了 RNA 转录本的生命周期，对整体 RNA 代谢发挥着深远调控。这些动态化学标记精准调控 RNA 转录，决定转录本稳定性，并微调翻译效率（图 2）。本节总结了不同 RNA 修饰如何协调这些关键代谢过程，并强调了它们对癌症中基因表达网络和致癌信号通路的关键影响。

RNA修饰对转录调控具有重要意义。研究表明，m6A修饰通过影响RNA结构和稳定性来调控基因转录活性。m6A的存在使RNA能够与特定的阅读蛋白结合，从而影响其转录后命运。m6A修饰促进mRNA剪接、核输出和翻译，这些对于动态基因表达调控至关重要。此外，m6A的去甲基化与基因表达抑制相关，提示m6A可能在双向转录调控中发挥作用。因此，RNA修饰作为基因表达调控的关键机制，为基因调控的复杂性提供了新见解。

特定的表观转录组标记直接决定mRNA的半衰期。例如，m6A通过调节其与翻译起始因子的亲和力动态改变mRNA稳定性。相反，去甲基化酶活性的增加可导致mRNA不稳定，影响基因表达的持久性和强度。另一个关键RNA修饰m5C与RNA稳定性密切相关，通过调控RNA结构和相互作用影响降解速率。ac4C修饰也通过调节RNA结合蛋白的结合来增强mRNA和lncRNA的稳定性和功能。此外，m1A修饰通过影响RNA-蛋白相互作用和改变RNA二级结构来影响RNA稳定性。A-to-I RNA编辑可通过改变RNA序列、影响剪接位点识别、miRNA结合位点和RNA结构来影响RNA稳定性。

关键的是，RNA修饰生物学与癌症遗传学的交叉将该领域拓展到了传统的写入蛋白-阅读蛋白-擦除蛋白框架之外。新证据表明，传统上被视为“沉默”的癌症相关同义突变，可通过破坏m6A依赖的mRNA代谢主动促进肿瘤发生。这些突变在不改变编码氨基酸的情况下破坏或创造了m6A共有基序，完全通过RNA水平机制调节转录本稳定性和表达。这些发现突显了RNA修饰在调控基因表达中的重要作用，特别是在维持RNA稳定性和介导基因组突变的致癌效应方面。

RNA修饰直接改变核糖体结合和解码效率。m6A通过修饰mRNA-核糖体相互作用决定翻译速率，而m5C和Ψ维持tRNA二级结构，确保氨酰化准确性。研究表明，m6A修饰可调控肿瘤相关基因的翻译，影响肿瘤发生。例如，WTAP通过调节lncRNA PDIA3P1的稳定性和翻译效率来调控食管鳞状细胞癌的糖酵解和进展。m6A写入蛋白METTL14增加circORC5的m6A修饰，从而抑制胃癌（GC）细胞的生长。此外，Ψ修饰可能是癌细胞逃避免疫监视的关键机制；通过调控RNA翻译，Ψ可能促进肿瘤生长和转移。此外，A-to-I RNA编辑可通过改变蛋白质密码子来影响蛋白质翻译和功能。例如，A-to-I编辑改变了RHOQ转录本中的特定密码子，导致RHOQ蛋白第136位氨基酸由天冬酰胺变为丝氨酸，增强其活性和侵袭性，进而促进结直肠癌（CRC）的进展和复发。

尽管这些作用已被确认，但m6A介导的翻译的精确机制仍然是一个激烈争议且未解决的研究课题。当前关于m6A如何促进翻译的模型高度依赖于具体情境。虽然一些研究提供证据表明m6A促进非帽依赖性翻译（通常在细胞应激下），但另一些研究则认为它通过eIF3/METTL3介导的mRNA环化促进帽依赖性翻译。更加复杂的是，最近的报道还发现了METTL3不依赖于m6A的翻译调控功能。

除了这种机制复杂性之外，m6A还与非经典翻译和选择性剪接交互作用以驱动肿瘤演变。最新数据显示，改变的RNA代谢可产生特定的致癌异构体，其后续翻译高度依赖于m6A。根据转录本位置和阅读蛋白招募情况，这种机制可能在特定情境下产生或倾向于致癌蛋白异构体。然而，不同模型间的证据仍存在异质性，该机制尚需进一步验证。一些研究提供了直接的核糖体谱分析或基于报告基因的支持，而另一些则从表达变化推断翻译调控。因此，未来的工作应整合m6A定位、核糖体占位、蛋白质组学和Rescue功能挽救实验，以确定哪些m6A依赖性翻译事件和特定机制通路具有临床意义。因此，RNA修饰不仅是翻译调控中的重要调控机制，也为癌症等疾病提供了新见解和潜在治疗靶点。

RNA修饰在生理条件下从根本上调控基因表达，但其失调经常驱动人类恶性肿瘤。关键在于，这些表观转录组网络对肿瘤演变具有高度组织特异性效应。本节总结了各种 RNA 修饰在不同组织类型中的多样化调控作用，包括胃肠道、肺部、泌尿生殖系统、神经系统、血液系统和骨恶性肿瘤（图 3），重点阐述其潜在分子机制和临床意义。

RNA修饰在胃肠道和肝胆系统的组织特异性背景下调控癌症进展。在胃癌（GC）中，m6A修饰酶METTL3通过稳定PBX1 mRNA加速恶性进展和腹膜转移。此外，METTL4通过诱导上皮-间质转化（EMT）促进癌细胞迁移和侵袭。m5C修饰通过NONO/NSUN2/PTEN轴调控PTEN前体mRNA的选择性剪接，促进GC发展。

在肝细胞癌（HCC）中，多种RNA修饰协同调控肿瘤进展。就m6A修饰而言，METTL3通过修饰β-catenin和c-Jun mRNA促进HCC转移和化疗耐药。FTO通过稳定GPNMB mRNA并抑制CD8+ T细胞活性促进免疫逃逸。关于m5C修饰，NSUN6通过BMPER抑制肿瘤生长。Liu等人证明NSUN6过表达抑制肿瘤生长，其敲除可逆转NSUN6过表达对HCC增殖和迁移的抑制效应，提示NSUN6/BMPER轴可作为HCC的潜在治疗靶点。此外，NSUN2通过m5C修饰稳定PKM2 mRNA，增强瓦伯格（Warburg）效应、糖酵解和肝癌进展。He等人表明葡萄糖代谢调控NSUN2表达。此外，Qin等人证明NSUN2稳定PKM2 mRNA，增加晚期HCC中的糖酵解活性，驱动葡萄糖摄取、乳酸产生，并促进肝癌细胞增殖和迁移。葡萄糖代谢可正向调控 NSUN2 表达，形成协同加速肝癌进展的正反馈回路。在ac4C修饰方面，NAT10 上调常与 HCC 不良预后相关，其增强HMGB2 mRNA的ac4C修饰，激活EEF2结合并增加翻译效率，从而促进癌症进展。此外，Tao等人揭示NAT10稳定DDIAS mRNA，激活PI3K-Akt通路驱动HCC进展。在m1A与胆汁酸代谢方面，组学分析发现高危HCC患者的原发性胆汁酸生物合成途径下调。在胆固醇代谢方面，TRMT6/TRMT61A复合物通过增加tRNA m1A甲基化增强PPARδ翻译，激活胆固醇合成和Hedgehog信号通路，最终驱动肝癌干细胞自我更新和肿瘤发生。这为开发靶向TRMT6/TRMT61A的HCC治疗性抑制剂提供了理论基础。然而，评估这些靶点需要将相关组学与机制证据区分开来，因为批量测序常掩盖空间异质性。且由于RNA阅读蛋白表现出多重结合特性，如YTHDF1识别m6A和m1A，验证直接致癌机制需要严格的方法如CLIP-seq和条件性体内敲除模型。

就Ψ修饰而言，PUS1上调通过氧化磷酸化激活线粒体呼吸链和HIF-1α通路促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。抑制PUS1表达显著减少肿瘤细胞增殖和生长。角蛋白假尿苷合酶DKC1过表达与MYC原癌基因和增殖标志物Ki-67（MKI67）表达升高相关，表明其在肿瘤发生中发挥作用。对于m7G修饰，METTL1介导的m7G修饰调控circIPP2A2的表达和稳定性。Guo等人发现circIPP2A2在HCC中上调并与不良预后相关。功能实验揭示沉默circIPP2A2可减少HCC细胞侵袭和迁移。机制上，circIPP2A2作为分子支架促进Hornerin与PI3K的相互作用，从而调控AKT/GSK3β信号通路。

在结直肠癌（CRC）中，m6A去甲基化酶FTO通过调节SLC7A11和GPX4的表达调控铁死亡。此外，m6A去甲基化酶ALKBH5通过调控JMJD8稳定性、PKM2酶活性和糖酵解抑制CRC恶性进展。体外和体内实验证实ALKBH5敲低促进CRC细胞生长。对于m5C修饰，Cui等人发现NSUN6可能作为METTL3的上游调控因子，影响结肠腺癌的进展。在缺氧条件下，NSUN2上调促进m5C修饰，增强tRNA-Arg-C34位点的甲基化。这种甲基化增加促进了促癌tRNA衍生片段（tRF）-Arg-CCG的产生，该片段与TRIB1 mRNA结合，抑制其表达并促进EMT，从而增强癌细胞迁移和侵袭。就ac4C修饰而言，Zheng等人发现NAT10敲除损害HT-29和LoVo结肠癌细胞系的增殖、转移和侵袭能力。进一步实验揭示NAT10通过增强FSP1 mRNA稳定性促进肿瘤进展。在m1A修饰方面，ALKBH1在CRC组织中显著过表达，且与患者的总生存期呈负相关。对于Ψ修饰，Zhang等人报道PUS在CRC中上调，通过稳定SIRT1激活Wnt/β-catenin信号通路促进CRC细胞增殖。

在肺癌中，m6A阅读蛋白YTHDC1调控FSP1和PTEN mRNA的稳定性和表达，从而抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡。就m7G修饰而言，Zhao等人证明TRMT10C介导circFAM126A的m7G修饰，导致其稳定性降低。circFAM126A在肺癌中下调，并在体外和体内显著抑制肿瘤生长。机制上，circFAM126A促进HSP90的泛素化并抑制AKT1表达，从而调控细胞糖酵解并抑制肺癌进展。关于ac4C修饰，NAT10稳定SGK2 mRNA促进癌症发展。在肺腺癌（LUAD）中，NAT10激活CDK2/DNMT1通路，削弱抗肿瘤免疫。

在m7G修饰方面，作为肺癌的主要亚型，LUAD主要受METTL1影响。Peng等人发现METTL1在LUAD中上调，通过m7G修饰增强FOXM1转录本的稳定性，表达水平升高后的FOXM1在转录水平抑制PTPN13表达，促进LUAD增殖、侵袭和吉非替尼耐药。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Sun等人发现NAT10介导的ac4C修饰增强TRIM44 mRNA的稳定性，激活NSCLC细胞中的PI3K/AKT通路，赋予顺铂耐药性并促进癌症进展。Yuan等人进一步探索了ENO1在A549和PC9细胞系中的关系，揭示NAT10通过介导ENO1 mRNA的ac4C修饰促进NSCLC发展。Ψ作为一种广泛存在的RNA修饰，在多种癌症中异常表达，可作为癌症诊断和预后的生物标志物。PUS酶作为Ψ修饰的写入蛋白（如核心酶DKC1）的表达在肺癌肿瘤细胞中显著升高，且这种高表达与肿瘤恶性程度和患者不良预后密切相关。

在膀胱癌（BCa）中，m6A修饰发挥多重作用。IGF2BP2促进TME中单核-巨噬细胞募集和M2巨噬细胞极化，形成免疫抑制微环境从而促进BCa进展。WTAP调控TNFAIP3 mRNA的稳定性，影响BCa细胞凋亡，并通过m6A依赖性机制增强细胞抗氧化能力以抑制铁死亡，从而促进癌细胞存活。IGF2BP3 直接靶向 HSP90AB1 mRNA 激活 PI3K/AKT 通路驱动 BCa 进展；并通过结合和稳定 CDK6 mRNA 促进细胞周期进程和化疗耐药，提示干预IGF2BP3可增强化疗敏感性。相反，METTL16 表现出抑癌特性，其高表达通过m6A介导的PMEPA1 3'-UTR调控和参与自噬通路抑制增殖，与BCa患者生存改善相关。m6A阅读蛋白YTHDC1和YTHDC2在多种实体瘤中表达降低。YTHDC1 在非肌层浸润性 BCa 中作为抑癌因子通过结合 SMAD6 mRNA 的5'UTR调控其表达。在m5C修饰中，Wang等人证明m5C调控因子ALYREF在BCa中上调，稳定PKM2 mRNA以增强糖酵解，促进增殖、迁移和侵袭。该研究确立了ALYREF/RABL6/TK1轴为BCa发展的促进因素。就ac4C修饰而言，NF-κB p65增强AHNAK乙酰化以增强ac4C相关DNA修复，促进膀胱癌发生。类似地，NAT10促进BCL9L、SOX4和AKT1 mRNA的ac4C修饰，增强其稳定性并促进BCa进展。对于m7G修饰，METTL1上调与BCa发生和不良预后相关。机制上，METTL1以m7G依赖性方式促进miR-760成熟，以下调ATF3 mRNA水平。其他研究证实METTL1沉默通过m7G tRNA修饰调控EGFR/EFEMP1翻译来抑制BCa增殖、迁移和侵袭。此外，m7G-3'-tiRNA LysTTT（mtiRL）作为一种新型METTL1催化的tsRNA，通过增强Yes1与ANXA2的相互作用并促进ANXA2 Tyr24位点磷酸化，促进BCa增殖和迁移。这些发现将m7G修饰的tsRNA和METTL1定位为有前景的治疗靶点。

在前列腺癌（PCa）中，m6A修饰发挥多样化作用。YTHDF2通过m6A依赖性机制调节p27蛋白稳定性，影响PCa增殖和迁移。YTHDC2作为癌基因促进生长和侵袭，而FTO-IT1作为m6A写入蛋白复合物抑制剂，通过调控p53下游基因的表观转录修饰抑制其抑癌活性。就ac4C修饰而言，NAT10通过两条通路促进癌症发展：增强HMGA1稳定性以促进细胞周期进展，以及介导KRT8乙酰化促进EMT。DKC1 在高级别和复发性 PCa 中表达升高，敲低 DKC1 可抑制肿瘤增殖而不影响凋亡或衰老。在A-to-I编辑中，miR-379发生编辑会降低其在雄激素敏感PCa细胞中的生长抑制效应。此外，PCA3通过ADAR介导的编辑调控PRUNE2水平，影响PCa增殖。

在卵巢上皮癌（EOC）中，METTL16通过促进MALAT1降解和上调β-catenin发挥肿瘤抑制活性，从而抑制EOC生长。在m5C修饰中，YBX1结合CHD3 mRNA以增强其稳定性，激活YBX1-E2F1正反馈环路，促进同源重组和DNA损伤修复，维持癌基因转录。就ac4C修饰而言，NFE2L3在卵巢癌中高表达，与进展和化疗耐药相关。Ψ修饰写入酶PUS7在卵巢癌中高表达，促进细胞增殖和自我更新。

在宫颈癌（CC）中，IGF2BP1通过稳定靶标mRNA发挥促癌作用。CircMAST1通过抑制YAP mRNA的ac4C修饰并促进其降解发挥抑癌功能。NAT10异常表达与CC不良预后相关，HOXC8激活NAT10以增强FOXP1 mRNA ac4C修饰，增加其稳定性和翻译效率，进而级联诱导GLUT4和KHK表达，促进癌症发展。NAT10还通过ac4C介导的HNRNPUL1增强和SLC7A5表达调控促进CC进展。在m1A修饰中，TRMT10C催化线粒体ND5 mRNA第9位的m1A修饰以维持线粒体 tRNA 的功能折叠和稳定性。TRMT10C沉默抑制妇科癌细胞的增殖、集落形成和迁移。表明TRMT10C可作为潜在的预后生物标志物。

NAT10表达升高与鼻咽癌（NPC）不良预后密切相关。Xie等人发现NAT10增强CEBPG、DDX5和HLTF mRNA的ac4C修饰，从而增加其稳定性和翻译效率。HLTF与NAT10形成正反馈环路，NAT10介导的DDX5 ac4C修饰促进HMGB1表达，共同驱动癌症进展。Gong等人进一步证明NAT10稳定lncRNA SIMALR，后者与EEF1A2结合，增强其GTPase活性，并诱导其磷酸化以加速ITGB4/ITGA6的翻译，最终促进NPC进展。Xue等人揭示NAT10介导SLC7A11 mRNA的ac4C修饰，增加其蛋白表达，从而降低索拉非尼疗效。在m7G修饰中，Chen等人发现METTL1/WDR4复合物在NPC中上调，激活WNT/β-catenin信号通路并诱导EMT，促进NPC细胞增殖、侵袭和转移。METTL1还通过调节WNT通路增强对顺铂和多西他赛的耐药性，提示METTL1/WDR4复合物为潜在治疗靶点。就A-to-I编辑而言，EB 病毒（EBV）编码的miR-BART3在受感染的上皮细胞中发生A-to-I编辑，破坏其生物发生和靶向过程，最终影响其功能和表达。

在喉鳞状细胞癌（LSCC）中，ATXN7被确定为YTHDC1的间接下游靶点，参与 LSCC 发病机制。对于ac4C修饰，NAT10促进FOXM1 mRNA翻译，发挥其致癌效应。

急性髓系白血病（AML）是一种普遍且高度异质性的血液系统恶性肿瘤，由于多样的触发因素和复杂的微环境影响而具有高复发率。METTL1/WDR4复合物在AML患者中显著上调，且与不良预后密切相关。敲低METTL1降低tRNA m7G修饰水平，有效抑制AML细胞增殖并诱导凋亡，突显METTL1 在白血病中的致癌驱动作用。

早幼粒细胞白血病蛋白（PML）是一种肿瘤抑制因子，通过形成核聚集体维持基因组稳定性，其功能聚集体可被组蛋白乳酸化削弱。这种修饰上调ALKBH3表达，经ALKBH3去甲基化的tRNA显著增强蛋白质翻译效率，促进恶性转化。

胶质瘤是一种常见且高侵袭性脑肿瘤，通常预后不良。对于m6A修饰，胶质瘤患者中YTHDF2高表达与更差的生存期相关，可能由于YTHDF2介导降解了激活增殖和存活通路的特定 mRNA（如 UBXN1）。对于m7G修饰，与癌旁正常组织相比，METTL1和WbSCR22在胶质瘤中均高表达，METTL1水平随肿瘤分级增加而升高。Fan等人证实METTL1上调促进PGK1 mRNA的m7G修饰以增强其稳定性和表达，刺激肿瘤细胞增殖和糖酵解，最终驱动胶质瘤进展。METTL1还通过激活MAPK信号通路促进肿瘤增殖，而WbSCR22通过PI3K/AKT/GSK3β通路促进细胞生长和转移。WbSCR22缺失抑制AKT和GSK3β磷酸化，下调CCND1和β-catenin表达，抑制肿瘤进展。在Ψ修饰中，PUS7在胶质瘤和卵巢癌中高表达，促进肿瘤细胞增殖和自我更新。在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中，ADAR1和整体RNA编辑水平均升高。失活ADAR1或通过TYK2抑制上游JAK/STAT通路可降低GSC自我更新和干性。ADAR2介导的A-to-I编辑将miR-589-3p从靶向肿瘤抑制因子PCDH9重定向至ADAM12，促进GSC迁移和侵袭。

骨肉瘤是青少年和儿童中最常见的恶性骨肿瘤，死亡率高。多柔比星和铂类药物化疗广泛应用，但耐药性常限制其疗效。METTL1/WDR4复合物在骨肉瘤中过表达，且与不良预后相关。降低METTL1或WDR4表达可减少tRNA m7G修饰水平并在体内外抑制骨肉瘤进展，而过表达则促进细胞增殖、迁移和侵袭。机制上该复合物增强tRNA m7G修饰，提高特定mRNA的翻译效率，驱动肿瘤进展和化疗耐药。另一项研究揭示METTL1介导的m7G甲基化在骨肉瘤组织中下调，通过调控FTH1 mRNA和pri-miR-26a影响化疗敏感性。具体而言，METTL1通过m7G修饰稳定FTH1 mRNA和pri-miR-26a，而成熟的miR-26a-5p抑制FTH1蛋白翻译并促进铁死亡，从而增加骨肉瘤细胞对化疗的敏感性。这些发现表明METTL1通过不同的RNA修饰机制在骨肉瘤中发挥双重作用，提示调节METTL1功能和m7G甲基化水平可能提供潜在治疗策略。在m6A甲基化中，METTL14调控mRNA稳定性和翻译速率，介导对全反式维甲酸的化疗耐药。近期研究还证实METTL5-YTHDF1-UBE3C-AHNAK信号轴调控铁死亡并驱动骨肉瘤进展。就ac4C修饰而言，ac4C调控m6A阅读蛋白YTHDC1 mRNA的稳定性，增强PFKM和LDHA mRNA的m6A修饰，促进骨肉瘤进展。在A-to-I RNA编辑方面，研究表明A-to-I编辑在骨肉瘤中显著上调，通过改变miRNA靶区域增加癌基因EMP2表达。

免疫系统从根本上决定肿瘤的识别和清除。然而，肿瘤经常利用RNA修饰来构建免疫抑制微环境。失调的表观转录组网络深刻改变先天性和适应性免疫细胞功能，最终使肿瘤实现强大的免疫逃逸。在本节中概述了不同RNA修饰如何调控肿瘤免疫并驱动复杂的免疫逃逸机制。

TME内的免疫细胞受RNA修饰动态调控，决定肿瘤抑制与进展之间的关键平衡。这些表观转录组机制精细调节多种免疫细胞的募集、极化和效应功能。在本节中，我们综述RNA修饰如何调控先天性和适应性免疫细胞表型以重塑肿瘤免疫景观（图4）。

4.1.1 先天性免疫细胞

免疫系统在识别和清除感染或癌细胞中发挥重要作用。免疫细胞作为免疫系统的关键组成部分，主要分为先天性免疫细胞和适应性免疫细胞。先天性免疫细胞作为第一道防线，为抗原呈递提供基础，并创造对后续适应性免疫至关重要的微环境。RNA修饰参与先天性免疫细胞对TME的应答，影响其迁移和活化状态，从而影响肿瘤的免疫监视和清除能力。本节聚焦RNA修饰及其与关键先天性免疫细胞（如巨噬细胞和NK细胞）在肿瘤先天性免疫中的密切联系。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在TME中发挥关键作用，RNA修饰通过各种机制调控其功能，从而影响肿瘤的发生、发展、侵袭、转移和耐药。例如，m6A RNA甲基化可影响巨噬细胞极化和功能，从而调节对肿瘤的免疫应答。m5C RNA甲基化修饰肿瘤细胞中巨噬细胞的吞噬能力和细胞因子分泌，促进免疫抑制TME的建立。YTHDF2在TAMs中高表达，显著促进其向促肿瘤表型极化，促进驱动肿瘤生长、侵袭和转移的细胞因子和趋化因子的分泌。YTHDF3通过m1A RNA甲基化调控巨噬细胞极化，这与腹主动脉瘤的发病机制相关。NSUN6通过m5C甲基化抑制M2巨噬细胞募集，负向调控免疫抑制。

自然杀伤（NK）细胞的活性也受RNA修饰调节。m6A甲基化通过影响NK细胞的细胞因子分泌和细胞毒性来调节其抗肿瘤活性。缺乏FTO的NK细胞在体外表现出增强的抗肿瘤反应。此外，TME中的缺氧条件损害NK细胞功能，导致细胞毒性降低，这与RNA修饰状态密切相关。METTL5在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中具有促进致癌基因表达并抑制 NK 细胞浸润的作用。

树突状细胞（DCs）是关键的抗原呈递细胞，激活T细胞并诱导抗肿瘤免疫应答。基于m6A相关lncRNA的CRC预后模型表明，低风险组患者总生存期更长，且该组与DCs状态相关。这提示m6A修饰可能通过调控lncRNA间接影响TME中DC的功能。RNA m5C甲基转移酶NSUN1在多种癌症的DCs中高表达，其高表达与较差总生存期相关。

中性粒细胞是人体中最丰富的白细胞，根据其在特定癌症类型和阶段的功能状态和表型，在肿瘤进展中发挥抑制或促进肿瘤生长的双重作用。促肿瘤中性粒细胞（通常称为N2表型）在TME中更为普遍。肿瘤细胞分泌G-CSF、GM-CSF和IL-8等因子驱动中性粒细胞募集，促进肿瘤生长和转移。例如，在乳腺癌中，衰老中性粒细胞分泌含有piRNA-17560的外泌体，可通过上调FTO表达促进ZEB1转录本的m6A去甲基化，增强乳腺癌细胞的化疗耐药和EMT。在PTC中，m6A甲基转移酶METTL3的下调导致m6A修饰减少，促进IL-8分泌，吸引肿瘤相关中性粒细胞浸润，加速肿瘤生长和转移。在HNSCC中，基于m1A相关lncRNA的预后分析显示高风险患者组的中性粒细胞浸润水平显著高于低风险组。

4.1.2 适应性免疫细胞

适应性免疫细胞主要包括T细胞和B细胞两大谱系，以及少量非经典T细胞亚群如NKT细胞和抗体分泌终末细胞即浆细胞。T细胞谱系成员在胸腺中分化为成熟亚群，包括CD8+细胞、CD4+细胞和调节性T细胞（Tregs）。多种甲基化调控因子影响适应性免疫应答，主要靶向T细胞及其亚群，从而影响肿瘤细胞的增殖、活化和凋亡。

T 细胞谱系：m6A甲基化调控T细胞分化、增殖和效应功能，同时通过转录因子和信号通路的表达调节T细胞活化和记忆形成。在小鼠肿瘤模型中，YTHDF2影响CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力，调节CD8+ T淋巴细胞向尿路上皮细胞的浸润；YTHDF1在CD8+ T细胞中高表达，增强溶酶体组织蛋白酶的翻译，抑制I型干扰素应答和抗原交叉呈递，削弱CD8+ T 细胞活化并使肿瘤逃避放疗杀伤。此外，m1A甲基化负向调控结肠癌中CD8+ 效应T细胞的增殖。在HCC中，高m7G风险与CD8+ T细胞浸润减少及Tregs和巨噬细胞浸润增加相关。METTL1通过m7G甲基化稳定CXCL8/Cxcl，抑制CD8+ T细胞并促进肝内胆管癌（ICC）进展。NSUN5依赖的m5C RNA甲基化抑制GC免疫微环境中CD8+ T细胞浸润，促进免疫逃逸。敲低假尿苷修饰关键基因RPUSD3可增加CD8+ T细胞浸润并在体内抑制HCC生长。PUS1缺失可抑制肿瘤进展并增强T细胞浸润和功能。靶向PUS1激活dsRNA感知通路，增强抗肿瘤免疫应答并改善免疫治疗效果。

B 细胞恶性肿瘤：多种类型的B细胞淋巴瘤和B细胞白血病源于B细胞异常增殖和功能障碍。在 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，METTL3/METTL14调控关键基因（如PES1、ITGA4）的m6A修饰，增强其表达并促进白血病细胞增殖和存活。WTAP表达下调抑制弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系的增殖。METTL14缺乏会通过降低m6A甲基化水平阻碍大前B细胞向小前B细胞的发育，而YTHDF2缺失显著破坏前B细胞增殖。此外，DLBCL中的ADAR1通过编辑关键碱基MAVS促进B细胞恶性转化。DLBCL中ADAR1的表达与T细胞耗竭相关，协助肿瘤细胞逃避免疫监视。

免疫逃逸是癌症的关键标志，是抗癌治疗效果的重要障碍。近年来，RNA修饰在肿瘤免疫逃逸中的作用已成为新兴研究领域。肿瘤免疫逃逸是一个多因素过程，涉及肿瘤细胞与免疫系统之间复杂的相互作用。免疫检查点是研究最广泛的机制之一，并广泛应用于临床。此外，细胞因子驱动的免疫抑制是促进免疫逃逸的另一个关键机制。在本节中，我们综述RNA修饰如何促进这些逃逸策略，特别聚焦于其对免疫检查点调控、效应T细胞失活伴随Treg增强以及抗原呈递破坏的影响（图5）。

4.2.1 免疫检查点调控

免疫检查点是免疫系统内的调控机制，肿瘤细胞利用其逃避免疫监视，从而促进肿瘤生长和转移。多种RNA修饰如m6A、m7G、m5C、Ψ和A-to-I主要调控PD-L1，共同决定对免疫检查点阻断（ICB）治疗的初始敏感性和获得性耐药。这些修饰为表观转录组调控因子的组合靶向提供了理论基础。

m6A甲基转移酶METTL3促进PD-L1的m6A甲基化，增强其稳定性和表达，使肿瘤细胞能够逃避T细胞介导的攻击。在泛癌分析中，METTL1高表达与微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1正相关，提示METTL1可作为ICB应答的预测生物标志物。甲硫氨酸-m6A-YTHDF1轴促进RIG-I降解，抑制RIG-I/MAVS-IFN-I通路，降低BCa对ICB的反应性。在CRC中，m5C修饰通过NSUN5介导的转录后修饰增强PD-L1表达，系统性地增加免疫抑制评分并降低ICB应答率。

4.2.2 效应T细胞失活与Treg增强

效应T细胞的失活是肿瘤免疫逃逸的核心机制。肿瘤利用RNA修饰和其他表观转录机制来同步抗原信号与先天感知能力、代谢毒性以及通过小细胞外囊泡的远程抑制，导致CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）数量、浸润和细胞毒性功能减少，完成免疫逃逸。

YTHDF2直接降低肿瘤中CD8+ T细胞的比例并抑制CD4+ T细胞活化，从而削弱B细胞恶性肿瘤中的免疫识别。由TRMT6蛋白介导的tRNA m1A甲基化修饰增强ATP柠檬酸裂解酶翻译，支持CD8+ T细胞胆固醇代谢和CRC细胞的抗肿瘤活性。METTL1高表达与透明细胞肾细胞癌中Treg浸润增加相关，促进免疫逃逸。IGF2BP3和YTHDF1通过m6A依赖性乳酸代谢轴驱动乳酸积累，增强Treg分化和抑制功能，促进CC进展。

4.2.3 抗原呈递障碍

RNA修饰还可阻碍抗原呈递，影响肿瘤免疫。

m6A甲基化通过调控MHC分子表达调节抗原呈递。例如，m6A甲基化的改变可导致MHC-I分子降解，降低T细胞对肿瘤细胞的识别能力，促进免疫逃逸。Lin等人发现YTHDF1通过促进溶酶体蛋白翻译增强MHC-I和抗原降解，从而削弱抗原呈递并促进肿瘤免疫逃逸。

在GC中，YTHDF1 结合特定 DC 中的溶酶体蛋白酶 mRNA m6A位点并加速其翻译，导致肿瘤抗原过度降解。抑制YTHDF1可显著上调MHC-II和IL-12表达，增强DC交叉呈递，并通过阻断PD-L1改善肿瘤清除。在 B 细胞恶性肿瘤中，高表达的 YTHDF2 识别m6A修饰的 MHC-II 类分子 mRNA 并促进其降解，降低肿瘤表面 MHC-II 水平，帮助肿瘤逃避免疫检测。靶向YTHDF2可恢复MHC-II表达，使肿瘤细胞重新与免疫系统相互作用。

新兴证据强调了RNA修饰调控因子对癌症治疗效果的深远影响。通过动态重塑表观转录组，这些调控因子调控细胞对应激的适应，从而调节对化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的应答（表4）。

在化疗背景下，长期暴露于细胞毒性药物作为一种强大的进化压力，触发适应性表观转录组重编程，经常驱动获得性耐药。因此，这种动态RNA重塑增强细胞存活和代谢可塑性。

结直肠癌：在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的选择压力下，m6A阅读蛋白YTHDF1被主动富集，通过结合m6A修饰的NOTCH1增强其翻译，促进耐药。YTHDF1-NOTCH1 轴维持肿瘤干性，使肿瘤细胞对药物诱导的凋亡脱敏，导致临床复发。

肺腺癌：顺铂诱导的氧化应激上调m5C甲基转移酶NSUN5。NSUN5与阅读蛋白YBX1协同稳定GLUT1 mRNA，加速糖酵解并促进同源重组修复，有效钝化最初的基因毒性损伤。

骨肉瘤：一种新型无载体纳米表观药物双重靶向m7G tRNA修饰因子METTL1和HDAC1，成功破坏了m7G介导的DNA修复蛋白翻译，显著增加了骨肉瘤对阿霉素的敏感性（点击查看文章详解）。

RNA调控因子还通过协调肿瘤内在DNA损伤应答和TME重塑深刻影响放疗结果。电离辐射产生的严重基因毒性应激和大量双链断裂是激活这些表观转录组生存网络的主要触发因素。照射后，YTHDF1在细胞核中积累，促进关键 DNA 修复转录本（包括 BRCA1 和 TP53BP1）的m6A依赖性剪接，使受照射癌细胞获得极强的 DNA 修复能力以逃避凋亡。在临床前模型中抑制YTHDF2可通过克服髓源性抑制细胞（MDSCs）诱导的免疫抑制，显著增强放疗和/或抗PD-L1治疗的疗效。放疗本身会诱导另一种阅读蛋白 YTHDF2，其激活NF-κB信号以促进免疫抑制性髓系来源抑制细胞（MDSCs）的扩增，将 TME 重塑为高度抗辐射和免疫抑制的微环境。因此，靶向抑制或敲除 YTHDF1/2 可显著增强放疗及放疗-免疫联合治疗的疗效。

对酪氨酸激酶抑制剂（如仑伐替尼）的耐药性是肝癌治疗的主要临床障碍。面对仑伐替尼抗血管生成作用引起的严重代谢和缺氧应激，m7G tRNA 甲基转移酶复合物 METTL1/WDR4 显著上调作为适应性生存反应，选择性增强 EGFR 通路基因的翻译以驱动获得性耐药。作为对持续药物暴露的代偿反应，由 DNMT2-YBX1-ACLY 轴驱动的m5C修饰升高，通过增加组蛋白乙酰化过度激活 Notch 信号通路。靶向这些特定的 RNA 甲基化轴可有效克服仑伐替尼耐药。

最后，RNA修饰因子是 ICB 疗效的关键调控因子，它们常协调导致免疫治疗失败的内在及获得性机制。在皮肤黑色素瘤中，m6A甲基转移酶复合物 METTL3/14 发挥促癌作用，通过特异性肽段降解剂对其进行靶向降解可改变免疫相关基因表达，逆转 T 细胞排斥，显著增强对抗 PD-1 治疗的体内响应。乙酰基转移酶 NAT10 促进 NPM1 乙酰化，直接刺激 PD-L1 转录。NAT10 的药理学抑制可下调 PD-L1 表达，并在多种肿瘤模型中与抗 CTLA4 疗法产生强效协同作用。

本综述系统构建了RNA修饰在肿瘤学中的核心调控网络：m6A、m5C、m1A、m7G、ac4C、Ψ及 A-to-I 等修饰并非孤立存在，而是作为精密的动态调控层，通过决定转录本稳定性、翻译效率、抗原呈递及检查点表达，深度整合遗传、代谢与免疫信号，主导肿瘤的恶性演变、免疫逃逸与多维治疗耐药。

尽管靶向“写入-阅读-擦除”蛋白极具转化前景，但从基础研究走向临床应用仍需克服多重挑战：

数据分辨率与模型局限： 多数研究依赖大块组织测序（Bulk-seq），缺乏空间分辨率，难以区分肿瘤细胞内源性修饰与复杂微环境（TME）信号；传统 2D 细胞模型亦无法重现实体瘤的缺氧与代谢梯度。

高度的语境特异性： 同一调控因子在不同癌种中常展现出截然相反的“促癌”或“抑癌”双重效应，使得精准筛选获益人群极为关键。

转化应用难题： 调控因子的表达量不直接等同于催化活性，生物标志物验证尚不充分；同时，全身性抑制的潜在造血/免疫毒性、实体瘤靶向递送障碍及酶的多底物特异性仍是主要瓶颈。

为推动表观转录组学从“描述性图谱”跨越至“精准临床干预”，未来研究需聚焦以下路径：

严格的因果机制验证： 整合单细胞测序、空间转录组学、核糖体印迹及蛋白质组学等多组学技术，在患者来源类器官（PDO）或人源化模型中精准鉴别真正的“驱动修饰”并评估脱靶风险。

开发协同联合治疗策略： 突破单药局限，重点探索表观转录组抑制剂与免疫检查点阻断剂（ICB）联用、基于 RNA 修饰特征的患者分层伴随诊断，以及利用精准修饰工程优化下一代个性化 mRNA 肿瘤疫苗。

优势一：RNA修饰产品线齐全，热门修饰IP类/单碱基分辨测序 + IP试剂盒

优势二：300+SCI论文、数千例测序样本

优势三：MeRIP-Seq全面升级，spike in严格质控IP实验

优势四：测序到验证、靶标定位到分子机制，云序提供一站式服务

RNA修饰测序是云序生物转录调控及表观组学旗下的重磅产品。在国内，目前云序生物具有全面的RNA修饰测序平台。云序累计助力客户发表300+篇RNA修饰SCI论文，影响因子2000+，累计完成数千例RNA甲基化测序样本，全面覆盖医口、农口等各类样本。文章涉及多种组学联合方案提供RNA修饰一站式服务，包括上游整体修饰水平的检测、RNA修饰高通量测序、测序后的验证实验，还提供“各类分子互作组研究”服务，助力探究深层分子作用机制！