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氧化亚铜通过调控铜转运和克服舒尼替尼耐药性激发ER应急诱导的肾癌细胞凋亡

发布于:2017-12-01 16:10:33 点击量:362

Cuprous oxide nanoparticles trigger ER stress-induced apoptosis by regulating copper trafficking and overcoming resistance to sunitinib therapy in renal cancer

杂志:  Biomaterials             IF: 8.402


摘要:

尽管现在治疗肾细胞癌的一线方法还是舒尼替尼,但不可避免的耐药给治疗带来了巨大的困扰。然而纳米科技的发展为晚期癌症如肾细胞癌的治疗效果改善提供了可能性。前期研究表明氧化亚铜纳米粒子(CONPs)具有理想的抗癌作用和较低的细胞毒性。作者首先对CONPs作用下的正常肾小管细胞和肾癌细胞系进行mRNA测序,通过GSEA分析发现氧化亚铜纳米粒子(CONPs)可抑制铜分子伴侣蛋白ATOX1和CCS表达,从而破坏铜转运。CONPs还可通过上调激活内质网应急诱导的肾癌细胞凋亡。此外,CONPs还可逆转肾癌细胞对舒尼替尼的药物耐受性,提高肾癌治疗效果。

功能研究:

研究者首先通过比较CONPs作用下的正常肾小管细胞HK2和肾癌细胞系A498,786O,CAKI-1和SR786O细胞毒性、细胞周期以及体外侵袭转移能力。结果发现CONPs可时间依赖性和浓度依赖性抑制肾癌细胞的细胞活性,使其阻滞在S期和G2期,另外,CONPs还可抑制肾癌细胞的体外侵袭转移能力。


图示:细胞毒性试验

机制研究:

接下来,作者通过云序生物提供的mRNA测序,检测CONPs作用下正常肾小管细胞HK2和肾癌细胞系的基因表达水平。通过GSEA分析,表明CONPs作用上调的基因显著富集在那些内质网应急(ER stress)相关的基因。通过蛋白印记和PCR实验验证,证实CONPs可通过增加ROS和胞浆钙离子浓度来激活ER应急。



图示:GSEA分析


进一步实验发现CONPs通过内质网应急诱导的细胞凋亡促进肾癌细胞死亡。铜分子伴侣ATOX1和CCS蛋白在肾癌细胞表达上调,并且ATOX1和CCS蛋白对肾癌细胞生殖至关重要,而CONPs可抑制其表达。并且在敲低ATOX1和CCS蛋白的前提下,CONPs并不能发挥抑制肾癌细胞增殖作用,这表明ATOX1和CCS蛋白对CONPs发挥抑制肾癌作用至关重要。

文献表明选择性RTKs在药物耐受中发挥重要作用。其中,AXL和MET表达在肾癌细胞中上调,通过GSEA分析发现CONPs可抑制二者在肾癌中的表达。以上都证实CONPs可体内外抑制肾癌的发展。



图示:GSEA分析



图示:CONPs作用于肾癌细胞示意图



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