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当肿瘤遇上外泌体,会碰撞出怎样的火花
日期:2019年06月03日    来源:云序生物
迄今为止,化疗仍是癌症治疗中的不可或缺的重要一环。但有研究认为,一些化疗药物,在杀死癌细胞的时候,还会促进癌细胞的转移,在这个过程中,外泌体发挥着非常关键的作用。洛桑联邦理工学院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等在国际知名杂志《Nature Cell Biology》中发表了一篇论文(Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models),发现常用化疗药物紫杉醇和阿霉素,能够促进肿瘤细胞分泌外泌体,改变肺的微环境,帮助乳腺癌发生肺转移。
那么,外泌体究竟是怎样的一种物质?它是如何帮助肿瘤逃逸和转移的?
外泌体究竟是个什么东西?
外泌体由脂质双分子膜构成的30-100nm的膜囊泡,在表面含有受体蛋白、跨膜蛋白、组织相容性复合体(MHC)和独特的分子标志物(可以用来鉴定外泌体)等;内部包裹着一些酶、DNA、mRNA、microRNA、lncRNA、circRNA等物质。
图注:外泌体的结构示意图
外泌体与肿瘤恶化密不可分
功能决定行为,那么外泌体具有什么功能呢?主要是沟通细胞与细胞之间的交流,发挥信息传递的功能。举个栗子:肿瘤细胞分泌的外泌体(带有肿瘤特性:如包裹癌基因病毒源性分子、致病性遗传物质以及蛋白成分等物质),被正常细胞摄取吸收后,正常细胞便具有肿瘤特性,使肿瘤恶化。
图注:外泌体功能示意图
外泌体是如何帮助肿瘤细胞进行侵袭和转移的呢?
首先,外泌体可以在局部和远处转移位点形成有利于肿瘤细胞扩散的微环境。研究表明,高转移肝癌来源的外泌体含有miRNA,可以激活肺成纤维细胞,使其释放炎症因子,促进肺部肿瘤炎症微环境的形成,促进肝癌发生肺转移(Tumor-derived exosomal miR-1247-3p induces cancer-associated fibroblast activation to foster lung metastasis of liver cancer www. Nature communications)。
图注:外泌体miRNA促进肝癌肺转移
其次,肿瘤细胞分泌的外泌体可促进肿瘤部位血管生成。在肿瘤在生长过程中,肿瘤细胞会分泌一些携带外泌体,促进肿瘤部位的血管生成。研究表明,肝癌细胞释放的外泌体含有miRNA,能够破坏血管内皮细胞的生长、完整性和紧密性,促进肝癌细胞发生跨血管内皮转移,促进肝癌进入血液,发生其他器官转移。由此可见,肿瘤细胞外泌体中携带的物质,通过其上调或下调可调节肿瘤部位的生长环境,调控肿瘤进入血液(Hepatoma cell-secreted exosomal microRNA-103 increases vascular permeability and promotes metastasis by targeting junction proteins. Hepatology)。
图注:外泌体miR-103能够破坏血管内皮细胞完整性。(VE-cadherin、p120、ZO-1:血管内皮细胞紧密连接蛋白)
肿瘤细胞的外泌体可增加肿瘤耐药性。目前,化疗是治疗癌症有效的手段之一,但值得注意的是,肿瘤细胞可以通过向外分泌外泌体的方式排出化疗药物,从而增强其对化疗药物的抵抗力。例如:具有生物活性的lncARSR可以被整合到外泌体中,并传递给敏感细胞,从而传播对舒尼替尼的耐药性。并且靶向lncARSR能够治疗耐舒尼替尼肾细胞癌的发生发展。因此,预测lncARSR可以作为预测和治疗舒尼替尼耐药的潜在靶点(Exosome-Transmitted lncARSR Promotes Sunitinib Resistance in Renal Cancer by Acting as a Competing Endogenous RNA)。
图注:外泌体lncRNA促进肾癌舒尼替尼耐药性。
外泌体可作为诊断分子标志物并影响预后
有研究发现非小细胞肺癌患者(亚型:肺腺癌、肺鳞癌)与正常人血液中外泌体的miRNA图谱有明显的差异,说明外泌体有助于非小细胞肺癌亚型的诊断,并发现从血浆中分离出的肿瘤来源外泌体中miRNA不仅能够作为非小细胞肺癌的诊断分子标志物,而且也能够作为区分其亚型的标志物。
图注:外泌体miRNA测序表达情况。SCC:肺腺癌;AC:肺鳞癌
临床也证明了外泌体中lncRNA和circRNA也具有可以作为肿瘤诊断分子标志物的潜能。例如:外泌体lncRNA PTENP1能够作为膀胱癌的诊断分子标志物,该研究同时也证明了外泌体lncRNA的稳定性(跟室温时间和反复冻融次数不相关)Exosome–transmitted long non-coding RNA PTENP1 suppresses bladder cancer progression。例如:有研究证明circRNA在外泌体中富集且稳定,是一种很有前途的癌症诊断生物标志物(Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis)。
 图注:血浆外泌体lncRNA外泌体稳定性      

    图注:外泌体circRNA
此外,临床分析证明,外泌体对其他实体肿瘤,如前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、结肠癌等也有一定的作用,外泌体携带分析的数量可能与肿瘤的大小变化有关,肿瘤患者血浆外泌体数量可能也与肿瘤严重程度(分期、分级)相关。
外泌体研究思路
接下来为大家总结一下研究思路:
(1)探究外泌体在肿瘤中的功能!功能决定行为:进行细胞间的信息传递!

首先,应该找到是谁分泌了外泌体,又是谁摄取了外泌体,简单的说就是谁是供体,谁是受体。(云序生物可提供外泌体抽提、鉴定服务)
然后,又可能是谁发挥了功能呢?可以通过二代测序找到这个分子(云序生物可提供相关测序服务)。根据对测序结果进行筛选分析,找到感兴趣的分子!(注:外泌体中包含DNA、mRNA、microRNA、lncRNA、circRNA等物质)
体内外功能机制探究(干扰/过表达该分子进行动物、细胞实验)、确定功能后,探究该分子发挥功能的机制(miRNA可以结合下游靶基因和上游转录因子,lncRNA和circRNA可以探究ceRNA机制、结合蛋白等)。(云序生物可提供机制研究实验服务)
应该回归临床,做临床相关性分析。
(2)探究外泌体在肿瘤中诊断和预后情况!

首先,收集病人样本进行二代测序。(该部分可以发表达谱的文章)
然后,扩大样本量进行验证(50对左右,越多越好),并进行临床相关性分析!(您只需提供样本即可,云序生物为您提供一站式服务)
总结
外泌体在肿瘤中的作用不可忽视,但是它又不仅仅只局限于肿瘤研究,目前已成为多个学科研究的焦点和热点,在心血管、成骨、hypertension、免疫、神经系统、药物耐受等方面的研究已经取得了丰富的成果。并且关于外泌体的文章也是高分不断!如:

外泌体相关科研服务:
云序生物提供一站式服务

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